一 20XX年，在美国佐治亚州的沙瓦那爆发了一场大型的流行性瘟疫，这种瘟疫是由变种的狂犬病毒引起，一经爆发便迅速的蔓延，人类在感染了这种病毒后变异为丧尸并通过攻击他人来蔓延传播，很快瘟疫便感染了大部分地区。 这时政府迅速组织了防疫组织——CEDA来前往感染区进行救助，企图治疗好这些感染者，但CEDA的想法过于天真，防疫措施和手段都和一般流感无二，他们单纯的认为病毒是由空气传播的。 由于CEDA效率颇低，人们起初对CEDA的期盼化为了愤怒。最终，瘟疫大规模的蔓延，甚至将CEDA穿着所谓防化服的特工也被感染，最终CEDA撤出了城市，转而由军队来处理，军队甚至计划用核弹摧毁城市防止瘟疫蔓延。 但城市里还有很多幸存者，他们自己用枪支来保卫自己不被感染，而玩家便是在这幸存者大军中一个四人组中的一员。 二 该作的故事发生在前作的故事一个星期后的美国东南方，包括美国佐治亚州的沙瓦那和新奥尔良法国区，游戏共有五个章节和一个DLC，包括“死亡中心”（DeadCenter）、“一面之缘”DLC（ThePassing）、“黑暗狂欢节”（DarkCarnival）、“沼泽激战”（SwampFever）、“暴风骤雨”（HardRain）及“教区”（TheParish）。 死亡中心（DeadCenter） 紧接着游戏动画，四人赶不上乘搭在酒店天中台疏散幸存者的直升机。唯有尝试到附近一个用作第二疏散点的购物中心寻找逃生方法。当四人到达购物中心后，才知道该处早已被感染者占据，他们利用一辆跑车逃出购物中心并向新奥尔良进发。 消逝（ThePassing） 四人用跑车逃离购物中心之后，经过一段吊桥，他们需要到达对岸重新放下吊桥才能继续前进。而且在这里他们遇到了一代中的三位主人公，另一位老军人比尔已经牺牲（不过从海报上好像是路易斯不见了）。 黑色狂欢夜（DarkCarnival） 跑车驶至高速公路时发现道路被汽车的残骸堵塞，唯有途步穿越...

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